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:困住中国仿制药

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来源: 等深线

       

中国经营报《等深线》记者孟庆伟北京报道

重病昂贵的药价将我国医药产业的发展困境以及体制机制的完善引入更深的讨论:我国的仿制药何去何从?

《等深线》(ID:depthpaper)记者采访发现,中国仿制药高药价背后,是我国严格的药品知识产权保护制度和医药领域一些体制机制的掣肘。

关于印度仿制药产业,普遍的舆论认为,药品强制许可是印度仿制药产业成功的根本。然而,梳理印度知识产权保护条款会发现,这或许是一个长时间的误解,印度的“强仿”是基于本国法律的仿制,而非国际公约的“强仿”。早在2005年,国际公约已经允许各成员国在特定的前提下启动药品强制许可。但几十年来,我国从未下达过一个指令,印度也只有一个强仿案例。

有不少声音建议我国应适时启动药品强制许可,以提高我国药品可及性。但《等深线》记者在采访中发现,关于中国仿制药的发展,绝非启动“强仿”那么简单,这背后拥有的一系列产业、市场、价格、终端等方面的因素,都成为中国仿制药难以“击穿”的墙。这一切,不是一日铸就,若要解决,亦非一日之功:中国仿制药产业的发展困境,不是一个策略就可以解决,而需要“一揽子”的“药方”。

仿制药还在路上,这是当下很无奈、又急需改观的现实。

7月5日,江苏豪森医药集团(以下简称“江苏豪森”)确认收到CFDA 核准签发的“伊马替尼”(商品名:昕维)的《药品补充申请批件》,率先成为该药品首家通过仿制药质量和疗效一致性评价的企业。    

昕维是被称为“抗癌神药”的格列卫在中国的首仿药,通过一致性评价,意味着昕维在质量与疗效上与瑞士诺华制药的原研药格列卫相比肩,也将在招标定价方面享受到与原研药相等的政策红利。

然而,这个令企业和行业振奋的好消息,却几乎被同期印度低廉的仿制药的热议所淹没。

格列卫由瑞士诺华制药研发,用于治疗慢性粒细胞白血病,也是世界上第一个小分子靶向药物。

慢性粒细胞白血病是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤。在我国,约有400万白血病患者,其中15%为慢性粒细胞白血病。大约有90%病人诊断时为慢性期,但每年约3%至4%慢性期进展为急变期,急变期死亡率极高。

格列卫的问世,改写了病患的生存史,将病人5年生存率从只有30%提高到89%。目前,格列卫可以使慢粒白血病患者的10 年生存率达85%~90%,生命周期大大延长。因为格列卫的抗癌神效,美国对其上市进行了加速审批。一年多后的2002年4月,格列卫正式进入中国。

公开资料显示,格列卫开创性研发的背后,是制药企业历时半个世纪、投入研发费用50亿美元。创新性的新药,被称为原研药。其高昂的研发成本,一般会导致其药价极高。

上市后多年,诺华格列卫的价格几乎雷打不动,120粒一盒的价格在23500元左右。直到2015年陆勇案曝光,格列卫才首次降价,从23500元降到21000元。

格列卫进入中国的第二年就加入到中华慈善总会的患者援助项目,后来又发展到买3 赠9,为中国患者大幅降低了药费负担,但进入医保前,患者每年的负担仍需6.6万元到7.2万元左右。

2013年4月2日,格列卫专利在华失效。随后,国产仿制药陆续上市,并开始抢占市场。

按照国际一般惯例和我国的专利保护制度,原研药专利期到期后,仿制药才能上市。

格列卫专利期失效后不久,首仿药昕维上市。随后的2014年,正大天晴药业集团伊马替尼胶囊上市,商品名为格尼可。2015年,石药集团伊马替尼片上市,商品名诺利宁。

昕维的上市价格要“亲民”得多,只有格列卫的十分之一。

目前,从各省药招平台价格看,三种国产格列卫仿制药价格差不多是诺华格列卫的一半甚至更低,以0.1g×60片规格的北京招标价格为例,江苏豪森的昕维价格为1160元/盒,正大天晴的格尼可价格为872元/盒,石药的诺利宁价格为949元/盒。

在全球的医药领域,制药企业依靠药品的专利保护排他性地在一定时期内垄断市场和获得巨额利润,但随着专利保护期失效,仿制药进入市场,原研药企业的销售收入和利润就会出现大幅降低。这种现象被形象地比喻为“专利悬崖”。

然而,在我国,治癌神药格列卫并没有遵循这一普遍规律。仿制药上市多年后,原研药依然占据市场大部分份额。

相关数据显示,2016年,诺华的格列卫(销售额为15.4亿元)市场份额最高,为80.29%,是其他3家国内仿制药总份额的4倍。

不仅如此,国产仿制药还遭受着印度仿制药的冲击。按照目前我国的相关规定,印度产的”格列卫”未经我国批准进口。所以,海外代购成了很多人的选择。

印度知名制药公司TNatco生产的仿制格列卫VEENAT,0.1g×120片规格的售价不到1000元人民币,赛诺(Cyno)公司的仿制格列卫伊玛替尼更便宜,团购价格最低可以达到200元/盒。

算下来,以一个月120粒“格列卫”的治疗量计算,印度仿制药每年只需要2400元,相当于国产“格列卫”一个月的花费,更是只有诺华格列卫的几十分之一。

陆勇认为,相比骨髓移植,长期吃印度“格列卫”能让他“正常”活着。

患慢性粒细胞白血病的企业老板陆勇,在2013年被警方逮捕前,长期服用在印度购买的仿制药“格列卫”,且治疗效果显著。此后,受几千位病友的委托,他帮助代购印度“格列卫”。但2014年,陆勇因“妨害信用卡管理罪”和“销售假药罪” 被提起公诉。2015年1月29日,陆勇无罪获释。

“我吃了3年的药,吃掉了房子,吃垮了家人。”在格列卫纳入医保以前,这句电影台词,也是我国很多慢粒白血病患者的真实写照。

据了解,格列卫因为对慢粒白血病的特效,为诺华带来了巨额收入,上市至今,全球总收入已经高达几百亿美元。

而诺华格列卫,不过是印度“世界药房”中抗癌仿制药中的一种。

据报道,印度制药行业年产值占全球制药行业的比例为3.1%~3.6%,产量为10%左右。仿制药约占国内医药生产领域71%的市场份额,是印度制药业的最大组成部分。目前,印度仿制药出口到世界200多个国家,2017~2018财年出口额为172.7亿美元。

虽然印度是目前世界第二大制药市场,并成为当前全球最大的仿制药生产基地之一,但对中国市场来说,印度药品占有率并不高。我国很多传染病和重大疾病患者购买印度仿制药的需求很大。

国内普遍分析认为,印度仿制药产业之所以发达,是因为印度实行了药品强制许可制度,也就是通常说的“强仿”。

但民间智库公共卫生治理项目执行主任、美国得克萨斯州St. Mary 大学法学院兼任教授贾平认为,这是国内长期的一种误解。

贾平长期致力于国内外公共卫生领域政策研究。他告诉《等深线》记者,印度实行的药品仿制制度,是在本国法律和知识产权保护框架内的仿制,而非国际公约所规定的强仿。到目前为止,印度通过下达药品强制许可仿制生产的药品只有一种。

所谓强制许可,简单说就是一国政府在未经得专利权人同意的情况下,允许第三方生产专利产品或使用专利方法的法律制度。

在国际上,关于实施药品强制许可曾经斗争了很多年,并最终达成共识。

由于1994年签署的《与贸易有关的知识产权协议》(简称“TRIPS 协议”),过于强调药品专利保护、专利独占权,导致专利药品的高价格,严重影响了发展中国家对公共健康药品的获得。

此后,WTO 各成员方一直致力于寻求专利保护和公共健康之间新的平衡。

2001年,《TRIPS与公共健康多哈宣言》肯定了各成方国有权在国家出现紧急状况时使用强制许可,通过药物强仿获得低成本的仿制药品;各国有权认定何种情况构成“国家处于紧急状态或其他极端紧急的情况”,诸如艾滋病、疟疾等传染病造成的公众健康危机,即构成这种“紧急状态”。

2005年通过的《TRIPS协议修订议定书》(下称“TRIPS议定书”)首次对TRIPS 协议修订,并进一步规定,发展中成员和最不发达成员可以在国内因艾滋病、疟疾、肺结核和其他流行疾病而发生公共健康危机时,在未经专利持有人许可的情况下,在国内实施专利强制许可制度,生产、使用、销售或从其他实施强制许可制度的成员方进口有关治疗上述疾病的专利药品。

“这不仅能大大降低相关专利药品的市场价格,而且有利于更迅速和有效地控制、缓解公共健康危机,也为发展中国家实施强制许可仿制药品扫清了法律障碍。” 第十二届全国政协委员,中国疾病预防控制中心艾滋病首席专家邵一鸣向记者表示。

“实施强制许可必须有前提条件,即认定某个疾病在一国出现了大规模公共健康危机,使国家处于紧急状况。但《多哈宣言》和《TRIPS议定书》都没有明确说明什么标准是公共健康危机,这就为各个国家实施强制许可留了个口子,即各个国家自己来定义本国是否处于公共健康危机中。”贾平说,强仿必须要获得国家强制许可令才能实施。

公开资料显示,2012年3月9日,印度专利局向本地仿制药企业Natco公司签发了该国首个强制许可,针对的是德国拜耳抗癌药“多吉美”(英文商品名Nexavar)。虽然德国拜耳公司对此表示抗议,但来自仿制药的竞争,使该药在印度的价格显著降低至每月175美元,降幅接近97%。

但政府决定,该公司向拜耳支付该药品6%的净销售额作为专利使用费。

虽然2012年之后,有多家印度本国企业申请强制许可,比如仿制罗氏(Roche)乳腺癌重磅药物赫赛汀(Herceptin)、百时美施贵宝(BMS)白血病药物Sprycel等,但印度专利局均以药企没有提供确凿的证据为由,驳回了强制许可的申请。而印度当局依据的法律就是1970年的《专利法》。

1970年的《专利法》第92条规定,在“国家出现紧急状态时” “极端紧急的情况下”或“公共非商业性使用”的情况下,印度专利局局长可以根据中央政府发布的通知自行颁发强制许可。

该条款要求印度政府告知公众此类极端情况,此后,任何利害关系人均可申请强制许可。印度专利局局长可根据其认为适当的条款和条件授予申请人专利强制许可。

实际上,1970年的《专利法》,不仅对实施强制许可进行了规定,更是为印度药企仿制药物提供了最早的、也最宽松的法律依据。

1970年的《专利法》,将药物专利分为产品专利和方法专利,同时规定,药品、食品及农业化学品等产品本身不能授予专利,只对上述产品的生产过程授予专利。

依据印度国内现有的法律,印度政府允许本国制药企业,在未获得专利权人同意的情况下,可以仿制药品的化学成分,改变制药工艺,生产与原研药安全性和效力、质量、作用以及适应症等相同的仿制药。

“诉仿制药工艺的难度在法律层面更大。” 上海柯棣健康管理咨询有限公司创始人、CEO杨晨说。

不仅如此,印度还从国际组织获得了推迟10年履约1994年签署的TRIPS 协议的超长宽限期。

从1970年到2005年,三十多年的国内政策和国际宽限支持,印度制药产业完成了大宗原料药、特色原料药、仿制药、非专利药、专利新药的产业升级路线。

利用自身的低成本优势,即几乎为零的研发成本、超低的生产线建设成本和劳动力成本,印度制药产业实现了快速升级。

2005年后,印度大的制药企业更是完成了国际化运营的过程。

如今,印度拥有世界顶尖的仿制药企业。据统计,2017年全球7大仿制药公司中,印度就占了两席。

值得一提的是,印度的仿制药并未停留在低端仿制中,而是占据了高端仿制药的高地,仿制了大量乙肝、丙肝、肝癌、肺癌、肠癌、乳腺癌等很多传染病或重大疾病的治疗药物。

然而,印度也并非是仿制药“天堂”,仿制药的质量正在经历冲击。

据了解,近几年,生物一致性评价和生物利用度研究数量在印度增长,原因之一是,印度政府对仿制药质量监管松散,相关数据收集不透明,这使得药品质量难以让人信服。

2017年的相关报道称,15年前,美国食品和药物管理局(FDA)在印度没有进行任何生物利用度或生物一致性评价检查,如今,FDA近一半的检查是在印度进行。

我国是制药大国,仿制药占据绝对比例。

据统计,截止到2017年底,我国有4376家原料药和制剂生产企业,其中90%以上都是仿制药企业。近17万个药品批号中,95%以上都是仿制药。

2017年,我国仿制药市场规模达到5000亿元左右,占总药品市场约40%的份额。

但我国并不是仿制药强国。

中国医药企业管理协会会长郭云沛向《等深线》记者表示,我国制药企业存在“多、小、散、乱”等问题,而国外大的制药企业也就几十家。

“中国已跻身世界制药大国之列,但只是仿制药和原料药的生产大国。”郭云沛说。

有如此多的仿制药批号,但我国仿制药在国际上并未有足够话语权。

而掣肘仿制药产业发展的一个重要因素,是仿制药与原研药之间的差距。

“过去我国仿制药水平很差,主要是解决缺医少药的问题,绝大多数仿制药没有达到有效性,药效与原研药差距较大,且缺少相应的规范和标准,但2008年以后上市的仿制药有所改变。”郭云沛说,我国仿制药的水平距离发达国家还有很大差距。

为提升我国制药行业整体水平,保障药品安全性和有效性,促进医药产业升级和结构调整,2015年,我国启动仿制药一致性评价。

2016年,《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》明确,2007年10月1日前批准上市的《国家基本药物目录》中的化学药品须重新进行一致性评价,并于2018年底前完成。逾期未通过者,药品生产批件将被注销。

仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药,按与原研药品质量和疗效一致的原则,分期分批进行质量一致性评价,就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。

根据CFDA对于一致性评价的规定,通过一致性评价的仿制药,将获得医保支付方面的适当支持等优惠条件。

据统计,2018年底前需完成的289种化学药品仿制药口服固体制、涉及17740个批准文号以及药品生产企业1800多家,占全部化学药品制剂生产企业的61.7%。

据了解,2007年上市的仿制药,没有与原研药进行一致性评价的强制性要求。

我国《药品注册管理办法》规定,仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种,应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。

这也就意味着,仿制药的比照研究对象不是必须以原研药为参照。

中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖曾表示,在我国,除了首仿要求按照创新药的标准外,其余都是按“国家标准”。而“国家标准”又没有统一的标准品,在很大程度上加剧了重复申报。

没有统一标准品的另一个后果,是把仿制药的水平拉低了。

据介绍,一般而言,首仿只能做到原研药的80%,二仿只能做到首仿的80%……如此一来,仿制药的质量和疗效就会一代不如一代。

有一个极端的案例,或许能说明些问题。据医药界的一位知名院士介绍,国内曾有数十家药厂在仿制同一种胃药,其中只有一家的疗效和国外的差不多,其余的都是安全低效,甚至是安全无效。 

对仿制药开展一致性评价,是国际惯例。历史上,美国、日本等国家也都经历了同样的过程,日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作。

国内制药企业的产业格局,或因仿制药一致性评价工作而改变。有分析认为,一致性评价,将提升我国仿制药在国际的话语权,未来50%的药品批文将会被淘汰。

而在郭云沛看来,仿制药产业的良好发展,还将提升原研药的议价能力。

“仿制药的价格还需要通过市场机制来调节。只有市场扩大,高水平仿制药大量生产,才能倒逼原研药降价。”郭云沛说。

然而,被期待促进行业供给侧改革的一致性评价,进行得并不顺利。

据国家药监局的公告,截止到7月26日,有57个品种的口服制剂通过仿制药质量和疗效一致性评价。

而据记者统计,这其中,属于289目录中的药物只有不到一半。目前距离年底还有不到5个月的时间,一致性评价工作任重道远。

“全部完成289个品种的一致性评价,几乎是不可能完成的任务。”郭云沛说,一致性评价的时间表是有余地的。

与药品质量一样被认为制约产业发展的,还有长期困扰企业的审批难问题。

由于我国审评权力全部在中央,且审评人员匮乏,导致审评挤压问题一直非常严重。2015年,审评挤压高达21000件。

郭云沛指出,虽然仿制药的研发投入比创新药少,但一个也得花几百万元甚至上千万元。仿制药的临床申请迟迟得不到批准,无异于延长了上市时间,造成许多药厂资金积压、生产线闲置。

因为前期等待的时间太长、投入的经费太多,一些企业甚至想方设法在研发和临床中造假,以求顺利通过临床和上市。

有报道称,一个仿制药从递交临床申请到拿到上市批件,要用六七年甚至八、九年。

而仿制药门槛低,造成了仿制药同质化非常严重,申报重复率高,也在一定程度上加剧了审评难。

“现在仿制药里面,水平不高,标准定得不高,现行法律规定,仿制药是仿现有国家标准,使得大家认为是仿标准,门槛就低了,门槛一低,申报量就大,申报量大的过程当中,重复率特别严重。”2015年,国家食品药品监督管理总局原副局长吴浈就曾公开向媒体坦言。

郭云沛还向记者透露,药品审评中,曾经出现过一种国外的抗生素,国内200多家企业申请仿制。

而重复申报,也导致市场上很多产品批文闲置严重。据了解,全国药品生产企业拥有的批准文号约17万个,但是真正在市场上销售的产品,只有5万多个批文,也就是说,三分之二的批文在“睡觉”。

虽然2015年后,我国药监部门启动了审批审评改革,加快新药和创新药的审批速度,但过往多年的审批困境,已无形中推高了药品成本。

“审批时间长,也就是说规制成本太高,导致药价高。今年开始,我国药品上市开始认可国外的临床试验数据,或者认可WHO的预认证结果。应该降低行政成本,给企业营造好的生存空间。”贾平说。

在我国,医院是药品消费的最主要的终端,占比超过70%,这其中,公立医院又占据大头。医院的药物使用,影响着药企的研发与生产。

但值得注意的是,虽然仿制药在我国药品总量中占据95%的比例,但一个不匹配的现象是,医疗机构对重大疾病仿制药的使用动力不足。

一位业内人士告诉记者,医院使用原研药,是不计算到药占比中的,但使用仿制药需要计算,所以医院在使用仿制药方面缺乏动力。

深化医改以来,药占比被作为考核医院合理用药的一项刚性指标。

不过,药占比的问题正在好转。据记者了解,国家政策层面已经明确,国家谈判药品,包括谈判的仿制药不纳入医疗机构药占比和医保总额控制考核,而且部分省份的政策已经落地。

在中国社科院经济研究所副所长、中国社科院公共政策研究中心主任朱恒鹏看来,国内药品研发、生产和监管的政策环境,并不差于其他产业。真正影响药企生产优质仿制药动力的,则是目前公立医院的垄断地位。

朱恒鹏说,目前公立医院掌握着75%的药品零售,此前长期的价格管制和“以药养医”让医院更喜欢用高价药。

“公立医院的高价药只占其药品采购品规的20%左右,但占据其药品销售收入的70%~80%。”朱恒鹏说,过去20年,政府每次通过行政命令试图降药价之后,医院都会迅速调整用药结构:剔除低价药,替换为高价药。

而这种畸形的购销模式,导致药企在研发和提高仿制药质量上动力不足。

据了解,目前原研药在三甲公立医院拥有相当强势的地位,占据了一半左右的市场份额。

朱恒鹏认为,解决这一问题的根本,就是打破公立医院的垄断地位,通过增量来将医药市场从公立医院手中释放出来。他还认为,国务院近期推进的“互联网+医疗健康”为此提供了契机。

印度的情况有所不同。杨晨告诉记者,在印度,一些抗癌原研药在印度生产后,价格远低于其他国家,而印度的仿制药由于采取政府限价,仿制药的零售价格与印度产的原研药的价格基本相同,因此,原研药的利润要低于印度仿制药,再加上原研药给到医院的渠道费用低,进到医院的折扣也低,所以医院卖原研药的利润很少,医院会更倾向卖仿制药。

提升仿制药产业,还需要一揽子的“药方”。

事实上,除了一致性评价,国家近几年出台了一系列鼓励仿制药发展的政策。

今年4月,国务院出台《国务院办公厅关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》,鼓励仿制临床必需、疗效确切、供应短缺的药品,鼓励仿制重大传染病防治和罕见病治疗所需药品、处置突发公共卫生事件所需药品、儿童使用药品以及专利到期前一年尚没有提出注册申请的药品。

值得一提的是,该意见还似乎释放了我国将适时启动药品强制许可的信号。

药品强制许可或许是个路径,但应该不是全部。

受访专家认为,在当前的环境下,适时启动药品强制许可,将提升我国药品可及性,缩小和发达国家的制药产业的差距,也可以提升我国在全球制药领域的话语权。

“强仿只是一个临时性的策略,仿制药产业的发展,还需要我们国家制药产业整体研发能力和创新能力提高。”邵一鸣说。

在杨晨看来,仿制药产业的发展,还需要推动一个健全的商业保险体制,让普通百姓吃得起药。此外,通过人工智能等手段,降低药物研发成本。

“一个药物,如果10亿元研发成本卖白菜价,这是拿命做慈善。人工智能可以大幅降低药物研发失败的风险,目前医药产业基金、创投基金正往医药研发倾斜。”杨晨说。

而在仿制药之外,医药产业的创新更被寄予厚望。

“中国距离创新药大国、世界医药强国还有很大距离。”郭云沛认为,中国在医药全球创新格局中仅处于第三梯队,每年为全球医药创新贡献比例仅占4%,而第一梯队的美国约为50%。

2018年,中金公司的研究报告也指出,以上市前研发和新药上市数来衡量,中国目前处于第三梯队,对全球创新的贡献大约为2%,与第一梯队的美国和第二梯队的国家(日韩和西欧)仍有很大差距。

2018年6月,美国《医药经理人》杂志公布2018年全球制药企业排名前50,中国药企无一上榜。值得一提的是,美国、日本仍是全球制药巨头最多的国家。前十强里,美国占据六席。

“从医药大国到医药强国,中国必须走创新道路。”郭云沛表示。

(编辑: 郝成;校对:汪岚)

[责任编辑:兰丽娜 PF020]

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